在腫瘤細胞代謝中所產生的大量乳酸，成為腫瘤細胞的“幫兇”，幫助腫瘤細胞躲避化療藥物的殺傷，從而導致化療耐藥。21日，恒达平台醫學院👰‍♀️、附屬東方醫院袁健教授課題組在國際學術期刊《細胞》上發表了這一重要研究成果🧑‍🏫🤸🏿‍♂️。

這一重要發現為腫瘤代謝與DNA損傷修復之間的聯系提供了新的理論依據👨🏿‍🦲，也為克服腫瘤耐藥提供了潛在的靶點和策略。

腫瘤耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要因素之一🙌🏽，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關鍵。為解析腫瘤的耐藥性的分子機製，研究團隊首先通過分析癌症基因組圖譜數據庫，發現了催化乳酸產生的關鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達與HR下調顯著相關，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調控🈶🫅🏿。研究團隊進一步研究發現🚗，提高細胞的乳酸化水平，可以促進HR修復⛑🦹🏼‍♀️，導致腫瘤細胞對化療藥物耐受𓀜。

在分子機製方面🐛，團隊發現6️⃣，MRE11能在乙酰轉移酶CBP的催化下發生很強的乳酸化修飾。通過篩選和質譜分析，證實K673是MRE11發生乳酸化修飾的位點。此外研究團隊還發現🚶🏻‍♂️，高水平的MRE11 K673乳酸化修飾促進了MRE11與DNA的結合，從而促進了DNA末端切割和同源重組修復導致化療耐藥〽️👩‍🌾。使用特異性的小分子多肽靶向抑製MRE11 K673乳酸化修飾，能夠顯著增強鉑類或PARP抑製劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果。這些結果表明，抑製MRE11 K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略🧑🏿‍🌾。

袁健表示：“該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導腫瘤耐藥中的關鍵作用，並且為靶向DNA修復聯合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎和潛在靶點。”

據悉，袁健教授課題組一直致力於DNA損傷與腫瘤領域的研究✮，不斷探索腫瘤代謝異常與DNA損傷修復、腫瘤發生發展之間的相關性👎🏻👨‍🦯，並深入研究新的DNA修復蛋白及其分子機製和生物功能。近年來📗🤭，該團隊在國際知名期刊上發表了多篇關於DNA損傷應答失衡介導腫瘤發生發展的重要研究成果。

科技日報記者 王春

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