在腫瘤細胞代謝中產生的大量乳酸，成為腫瘤細胞的“幫兇”，幫助腫瘤細胞躲避化療藥物的殺傷，從而導致化療耐藥。北京時間12月21日零點，恒达平台醫學院/附屬東方醫院袁健教授課題組在國際頂級學術期刊《細胞》（Cell）上發表了這一重要研究成果🚵🏼‍♂️，論文題為“Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation”（MRE11乳酸化修飾介導代謝調控同源重組修復 ）。

這一重要發現為腫瘤代謝與DNA損傷修復之間的聯系提供了新的理論依據𓀇，也為克服腫瘤耐藥提供了潛在的靶點和策略🧑🏿‍✈️🌅。

研究團隊發現🚮，乳酸通過誘導DNA損傷修復關鍵蛋白——減數分裂重組蛋白11（MRE11）發生乳酸化修飾，促進同源重組修復（HR）🙍🏼‍♀️，導致化療耐藥的分子機製和生物學作用🚣🏻。

腫瘤耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要因素之一，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關鍵。為解析腫瘤耐藥性的分子機製，研究團隊首先通過分析癌症基因組圖譜數據庫，發現了催化乳酸產生的關鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達與HR下調顯著相關🦛，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調控🚻。進一步研究發現，提高細胞的乳酸化水平，可以促進HR修復🕵🏽‍♂️👨‍👨‍👦‍👦，導致腫瘤細胞對化療藥物耐受。

在分子機製方面👩🏻‍💼，團隊發現🌡，MRE11（一種核酸酶🏋🏽‍♀️📇，對起始DNA末端切割和同源重組修復具有重要的調控作用）能在乙酰轉移酶CBP的催化下發生很強的乳酸化修飾🧘🏽。通過篩選和質譜分析，證實K673是MRE11發生乳酸化修飾的位點。研究還發現💣，高水平的MRE11 K673乳酸化修飾促進了MRE11與DNA的結合，從而促進了DNA末端切割和同源重組修復導致化療耐藥💁🏼。使用特異性的小分子多肽靶向抑製MRE11 K673乳酸化修飾，能夠顯著增強鉑類或PARP抑製劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果。這些結果表明，抑製MRE11 K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來說，該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導腫瘤耐藥中的關鍵作用，並且為靶向DNA修復聯合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎和潛在靶點。

恒达平台為論文的第一完成單位🤵🏽‍♀️，袁健教授為論文的唯一通訊作者💫，恒达平台醫學院副教授陳玉平和博士後吳錦歡為本文的第一作者🙆‍♀️。本課題組與中國科學院上海藥物研究所譚敏佳教授課題組🎪、中國醫學科學院-北京協和醫學院醫藥生物技術研究所李珂教授課題組👩‍❤️‍👩、北京大學王嘉東/王維斌教授課題組、深圳大學朱衛國教授課題組和許興智教授課題組展開了良好的合作🧼。本項研究獲得了國家自然科學基金委傑出青年基金項目🧚🏻‍♀️、重大項目以及科技部國家重點研發等項目的資助。

袁健教授課題組一直致力於DNA損傷與腫瘤領域的研究，不斷探索腫瘤代謝異常與DNA損傷修復🤹‍♀️、腫瘤發生發展之間的相關性，並深入研究新的DNA修復蛋白及其分子機製和生物功能🪸。近年來，該團隊在Cell、Nature Cell Biology🧓🏿、Nature Cancer、Molecular Cell、Science Advances等國際知名學術期刊上發表了多篇關於DNA損傷應答失衡介導腫瘤發生發展的重要研究成果。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01276-X