中國教育報-中國教育新聞網訊（記者 任朝霞）在腫瘤細胞代謝中所產生的大量乳酸，成為腫瘤細胞的“幫兇”，幫助腫瘤細胞躲避化療藥物的殺傷，從而導致化療耐藥🍕。12月21日，恒达平台醫學院/附屬東方醫院袁健教授課題組在國際頂級學術期刊Cell（《細胞》）上以Metabolic Regulation of Homologous Recombination Repair by MRE11 Lactylation（MRE11乳酸化修飾介導代謝調控同源重組修復）為題發表了這一重要研究成果🐧。該成果為腫瘤代謝與DNA損傷修復之間的聯系提供了新的理論依據，也為克服腫瘤耐藥提供了潛在的靶點和策略💇‍♂️。

腫瘤耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要因素之一✊🏼，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關鍵🍾🟧。為解析腫瘤的耐藥性的分子機製，研究團隊首先通過分析癌症基因組圖譜數據庫，發現了催化乳酸產生的關鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達與HR下調顯著相關，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調控。進一步研究發現，提高細胞的乳酸化水平☠️，可以促進HR修復，導致腫瘤細胞對化療藥物耐受。

在分子機製方面🙇‍♂️，團隊發現，MRE11（一種核酸酶，對起始DNA末端切割和同源重組修復具有重要的調控作用）能在乙酰轉移酶CBP的催化下發生很強的乳酸化修飾。通過篩選和質譜分析🙅，證實K673是MRE11發生乳酸化修飾的位點。此外研究還發現🌽👨🏻‍🦽，高水平的MRE11 K673乳酸化修飾促進了MRE11與DNA的結合，從而促進了DNA末端切割和同源重組修復導致化療耐藥🪈。使用特異性的小分子多肽靶向抑製MRE11 K673乳酸化修飾，能夠顯著增強鉑類或PARP抑製劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果🤷🏿‍♂️。這些結果表明🧙🏻‍♀️，抑製MRE11 K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來說♛，該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導腫瘤耐藥中的關鍵作用，並且為靶向DNA修復聯合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎和潛在靶點🧑‍⚖️。

作者：任朝霞

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