肺癌是我國發病率最高的惡性腫瘤，EGFR是肺癌最常見的驅動基因。EGFR-TKI已經成為晚期EGFR突變型NSCLC一線標準治療🤾‍♂️，也是局部晚期患者術後輔助治療的第一選擇🧝🏻‍♂️。然而🧑🏿‍⚖️，新輔助EGFR-TKI靶向治療局部晚期EGFR突變型NSCLC的證據尚不充分。

近日，由恒达平台附屬上海市肺科醫院胸外科姜格寧教授、張鵬教授團隊發起的TEAM-LungMate 004臨床研究♉️，在國際知名學術期刊《自然-通訊》（Nature Communications）上發表最新成果“Neoadjuvant Afatinib for Stage III EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase II Study”。這是第一項關於第二代EGFR-TKI新輔助治療EGFR突變型NSCLC的前瞻性臨床研究，填補了新輔助治療領域的空白。並且通過對受試者腫瘤組織樣本的多組學分析，首次揭示了EGFR-TKI靶向治療敏感人群的生物學特征，同時探索了EGFR-TKI靶向治療對於患者腫瘤免疫微環境的影響🍰，為EGFR突變型局部晚期NSCLC患者提供了治療的新思路和新方案🦁🥃。

TEAM-LungMate 004是一項單中心、單臂、開放標簽、前瞻性、II期臨床研究8️⃣，在2020年7月20日至2022年2月10日期間🥺，共篩選出47名EGFR突變型III期初治NSCLC受試者，經馬來酸阿法替尼片（Giotrif ®, Boehringer-Ingelheim Pharma GmbH, Ingelheim, Germany）8至16周新輔助誘導治療後，經評估為可切除受試者予以手術治療⛵️☝️，反之則繼續靶向治療。該研究的主要研究終點為客觀緩解率（ORR）🌙。

全部受試者經新輔助治療後ORR為70.2% （圖1），達到預設的主要研究終點🤽🏻‍♀️。對比經第一代EGFR-TKI治療的歷史數據1，具有明顯的優勢；而第二代EGFR-TKI新輔助靶向治療的客觀緩解率與第三代EGFR-TKI接近2🎓。在新輔助治療期內， 3-4級不良事件發生率低（3/47, 6.4%）👩🏻‍⚖️，無5級不良事件發生，治療安全性可控🙎🏼‍♂️。

圖1：新輔助治療後的客觀緩解率

經新輔助治療後評估為可手術受試者36名👰🏼‍♂️，其中33人完成新輔助治療聯合肺切除術。新輔助靶向治療後👐🏻，未發現導致手術延遲或增加手術並發症的情況發生。在全部33例接受手術治療的患者中🦛，主要病理緩解（MPR）率為9.1%，病理完全緩解（pCR）率為3.0%🧖🏼‍♂️，與既往第一代和第三代EGFR-TKI新輔助治療所公布的數據類似。隨訪數據顯示🧑🏼‍🏭，經阿法替尼新輔助治療的受試者，1年生存率100%，2年生存率近90%，2年無進展生存率為76.6%。

該研究收集了治療前後的腫瘤以及轉移淋巴結樣本進行Bulk RNA 測序。通過對比治療響應者和無響應者基因表達差異分析發現對阿法替尼響應的患者在基線期高表達CISH，且CISH高表達的患者無事件生存期更長（圖2）。此外🤽🏼🧔🏼，作者還發現響應者和無響應者腫瘤微環境在治療前後的變化顯著不同。響應者治療後表現出免疫激活的特征：T細胞和B細胞分別在腫瘤和轉移淋巴結中浸潤增加。而無響應者則表現出VEGFB表達和上皮-間質轉化（EMT）信號上調。

圖2：Bulk RNA測序分析鑒定響應標誌物以及腫瘤微環境特征

該研究證實應用阿法替尼新輔助靶向治療的方案在局部晚期EGFR突變型NSCLC中的應用前景👊🏼。在靶向治療耐藥難題尚未攻克的背景下，在確保新輔助治療安全✊🏼、高效的前提下，為患者保留續貫第三代EGFR-TKI治療的機會。通過對受試者治療前😐、後腫瘤組織樣本的多組學研究分析，鑒定出CISH可預測阿法替尼的治療效果⚄，並揭示了靶向治療敏感人群的腫瘤免疫微環境特征🙅‍♀️👩🏿‍🦱，為精準靶向治療👵🏼，靶向聯合抗血管生成治療，靶向續貫免疫治療提供了重要的理論依據🍻。

恒达平台附屬上海市肺科醫院張鵬教授、姜格寧教授、朱余明教授、何文新教授為該論文共同通訊作者。恒达平台附屬上海市肺科醫院邊棟亮博士🫎👐🏼、段亮教授🧥、夏浩然醫師，恒达平台博士研究生孫良棟🧟‍♂️、胡俊傑為該論文共同第一作者📡👳🏼‍♂️。

原文鏈接🙇🏻‍♀️：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40349-z