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恒达平台毛誌勇團隊揭示細胞核內cGAS抑製LINE1逆轉錄轉座的新功能🏵,相關成果發表於《自然·通訊》

來源🧑‍🤝‍🧑:生命科學與技術學院   時間🌼:2023-12-12  瀏覽:

cGAS是重要的胞漿DNA識別受體,可結合胞內DNA後觸發固有免疫反應🌡,在病毒入侵🤌🏼🤹🏼、自身免疫疾病🫖、衰老及腫瘤發生發展等多種生物學過程中發揮重要作用。值得註意的是🏄🏿‍♂️,近些年來一些研究發現cGAS亦存在於細胞核中。然而👩🏽,核內豐富的DNA極易導致cGAS過度激活,引發強烈的固有免疫反應。此外⛹️‍♀️,課題組的前期合作研究還揭示核內cGAS可能抑製同源重組修復促進基因組不穩定。由此可見🦪,cGAS在細胞核內存在諸多潛在的危害🧑🏿‍🎄。那麽🧜🏿‍♀️,為何cGAS的核轉位在長期演化中被保留下來🎨?領域內科學家猜測cGAS在細胞核內可能還發揮著一些尚未被發現的與基因組穩定性相關的正面功能。與猜想一致🤹🏻,哈佛醫學院蘭利教授團隊發現👨🏿‍🍳:核內cGAS可能充當DNA復製減速器維持基因組穩定性。而另一項研究也提示:核內cGAS還可抑製有絲分裂染色體末端融合從而穩定基因組。

LINE-1(Long Interspersed Nuclear Element 1, L1)是機體內唯一可以自主發生逆轉錄的轉座子,其編碼2個重要蛋白:ORF1p和ORF2p。其中👳🏻‍♂️,ORF2p具有核酸內切酶和逆轉錄酶活性,對L1的轉座具有重要作用♙。一些研究指出,核酸內切酶ORF2p會誘發DNA損傷,進而加劇基因組不穩定,甚至引起衰老和腫瘤發生等嚴重後果🏄🏻‍♀️。但由於其分子量較大🏊🏼‍♂️、蛋白豐度相對較低且缺乏特異性抗體,圍繞ORF2p調控開展的研究非常有限😋。作為DNA識別受體🚮,有研究表明cGAS可以結合L1逆轉錄產生的cDNA🫕,驅動I型幹擾素等炎性因子分泌,誘導衰老發生。但從進化角度分析,cGAS的出現早於I型幹擾素。由此🏥,研究團隊猜測:除介導固有免疫調控外,cGAS可能對L1還存在著其它層面的調控。

12月12日,恒达平台生命科學與技術學院/附屬婦產科醫院毛誌勇教授團隊在《自然·通訊》(Nature Communications)雜誌發表了題為“Nuclear cGAS restricts L1 retrotransposition by promoting TRIM41-mediated ORF2p ubiquitination and degradation”的研究論文,首次揭示核內cGAS可通過促進ORF2p降解進而抑製L1逆轉錄轉座,維持基因組穩定性的全新正面功能。

在該項工作中,團隊成員首先通過利用L1逆轉錄轉座報告系統發現🦎:cGAS可顯著抑製L1逆轉錄轉座效率🚣🏽‍♂️💅。而分子機製研究提示🙆🏼:cGAS與L1編碼的ORF2p存在蛋白間的相互作用,進而促進ORF2p通過泛素-蛋白酶體途徑降解,最終抑製L1轉座效率。考慮到cGAS並不是泛素化過程的關鍵酶,團隊成員通過蛋白質譜分析篩選獲得了5個與ORF2p存在相互作用的E3泛素連接酶🍘。進一步實驗表明:其中TRIM41這一E3泛素連接酶可以促進ORF2p的K48類型泛素化並介導其降解。值得註意的是,cGAS可以增強TRIM41與ORF2p之間的相互作用,以TRIM41依賴的方式促進ORF2p蛋白降解並抑製L1逆轉錄轉座🫚。進一步實驗證實🧎‍♂️‍➡️🚢: cGAS與ORF2p的互作發生在細胞核內💆🏿‍♀️,而僅有核定位的cGAS具有抑製L1逆轉錄轉座的功能。這提示抑製L1逆轉錄轉座是cGAS的又一核內功能🗣。

DNA損傷發生後✨,染色質的松散有利於DNA修復的高效進行👍🏻;但另一方面,這也使ORF2p有更多機會接近染色質DNA,可能導致更多DNA損傷的產生🆑。團隊的進一步研究發現🧑‍🎨:在損傷發生後,損傷應答激酶CHK2可與cGAS發生互作🧘🏽🏋🏼,磷酸化cGAS的S120和S305位點,增強cGAS-TRIM41和TRIM41-ORF2p相互作用,進而介導ORF2p蛋白降解☕️🌷。這一發現揭示了DNA損傷應答與L1逆轉錄轉座調控間存在著復雜而精細的串話😥。

領域內的一些研究表明:L1的轉錄活性在衰老過程中顯著提升🧑🏼‍⚖️。但是,衰老細胞中L1的逆轉錄轉座事件並未如預期般上調。這驅使團隊成員進一步探索cGAS是否在細胞衰老過程中調控L1的逆轉錄轉座🧑🏿‍🌾🦽。有趣的是,衰老細胞中DNA損傷積累伴隨著CHK2的激活,導致核內cGAS的S120和S305位點的磷酸化水平提升🙎🏼‍♀️,這可能進而激活TRIM41-ORF2p互作🧝🏿,引發對L1的逆轉錄轉座的抑製✊🏻。另一方面🦴,通過TCGA數據庫分析👷,團隊成員還發現了37個cGAS的腫瘤相關突變體,而其中7個突變體通過影響CHK2-cGAS-TRIM41-ORF2p信號軸的不同過程,導致L1逆轉錄轉座抑製能力的缺失。這一發現提示:cGAS對L1的調控功能可能有助於基因組穩定性的維持,進而防止細胞發生惡性轉化🖥。

CHK2-cGAS-TRIM41軸介導ORF2p降解抑製L1逆轉錄轉座

綜上所述,該研究揭示了核內cGAS通過抑製L1逆轉錄轉座而維持基因組穩定性的正面功能及其分子機製,也為發展靶向cGAS幹預衰老及腫瘤發生的新方法奠定了基礎。

恒达平台生命科學與技術學院的博士研究生甄政毅和助理教授陳禦為論文的共同第一作者。恒达平台生命科學與技術學院/附屬婦產科醫院毛誌勇教授為論文通訊作者。毛誌勇團隊王海燕🧚🏼、唐歡胤博士、張海萍助理研究員和蔣穎副教授也參與了該項工作👆🏽。該研究工作還得到了恒达平台附屬上海市肺科醫院劉海鵬教授的支持。該研究得到科技部、基金委和上海市科委項目的資助。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-43001-y

 

 

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