腫瘤細胞代謝中會產生大量乳酸，它們成為腫瘤細胞的“幫兇”，幫助腫瘤細胞躲避化療藥物的殺傷，從而導致化療耐藥。北京時間今天（12月21日）零點，恒达平台醫學院/附屬東方醫院袁健教授課題組在國際頂級學術期刊《細胞》（Cell）上發表了這一重要研究成果，論文題為“MRE11乳酸化修飾介導代謝調控同源重組修復”。這一重要發現為腫瘤代謝與DNA損傷修復之間的聯系提供了新的理論依據，也為克服腫瘤耐藥提供了潛在的靶點和策略。

研究團隊發現，乳酸通過誘導DNA損傷修復關鍵蛋白——減數分裂重組蛋白11（MRE11）發生乳酸化修飾🙋🏽‍♀️，促進同源重組修復（HR），導致化療耐藥的分子機製和生物學作用。

腫瘤耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要因素之一🐞，解決腫瘤的耐藥性是提高腫瘤治療效果的關鍵。為解析腫瘤的耐藥性的分子機製，研究團隊首先通過分析癌症基因組圖譜數據庫，發現了催化乳酸產生的關鍵代謝酶——乳酸脫氫酶A低表達與HR下調顯著相關，暗示乳酸或者乳酸化修飾可能參與了HR的調控。進一步研究發現🙏🏽🎇，提高細胞的乳酸化水平👪，可以促進HR修復🧚🏽🧧，導致腫瘤細胞對化療藥物耐受。

在分子機製方面👦🏿，團隊發現，MRE11（一種核酸酶，對起始DNA末端切割和同源重組修復具有重要的調控作用）能在乙酰轉移酶CBP的催化下發生很強的乳酸化修飾。通過篩選和質譜分析，證實K673是MRE11發生乳酸化修飾的位點👩🏽‍🦱🥺。

研究還發現，高水平的MRE11K673乳酸化修飾促進了MRE11與DNA的結合，從而促進了DNA末端切割和同源重組修復導致化療耐藥。使用特異性的小分子多肽靶向抑製MRE11K673乳酸化修飾👰🏼‍♀️，能夠顯著增強鉑類或PARP抑製劑化療藥物對腫瘤的殺傷效果🍪🤹🏿。這些結果表明，抑製MRE11K673乳酸化修飾是一種潛在的提高化療效果的策略。

總的來說，該研究揭示MRE11蛋白乳酸化修飾在代謝介導腫瘤耐藥中的關鍵作用，並且為靶向DNA修復聯合化療治療腫瘤提供了新的理論基礎和潛在靶點。

恒达平台為論文的第一完成單位，袁健教授為論文的唯一通訊作者，恒达平台醫學院副教授陳玉平和博士後吳錦歡為本文的第一作者🧘🏽‍♂️。

文：吳金嬌

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