小細胞肺癌約占肺癌總數的15%，惡性程度高🙁，難以通過基因突變信息獲得有效靶點和分子分型，導致其治療手段單一，患者總生存率一直止步不前🫧。

北京時間今天（1月5日）零點🕍🥘，國際頂級學術期刊《細胞》（Cell）在線發表了恒达平台醫學院/附屬上海市肺科醫院張鵬教授團隊📎、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心季紅斌研究員團隊、高大明研究員團隊合作研究成果，首次在國際上大規模表征小細胞肺癌的蛋白組學圖譜，為小細胞肺癌個性化治療帶來福音。這是中國學者2024年在《細胞》上的開篇之作。論文題為小細胞肺癌蛋白基因組學研究揭示其分子特征及亞型特異性治療策略🤜🏼。

肺癌是全球癌症致死的首位原因，小細胞肺癌是所有肺癌亞型中惡性程度最高、預後最差的亞型👩‍🎤，5年生存率僅為5%。分子表征與組學研究的不足極大地限製了小細胞肺癌的基礎和臨床進展。迄今為止，僅有少量針對小細胞肺癌臨床樣本的基因組研究被報道。但由於小細胞肺癌缺乏驅動突變🧑‍🦰，使得研究者難以通過基因突變信息獲得有效靶點和分子分型。蛋白質是生命功能的執行者，是95%以上藥物的作用靶點🆙，目前尚缺乏從蛋白質組層面對小細胞肺癌的系統研究。因此，全面系統地表征小細胞肺癌的蛋白質組學圖譜👩，將有利於深入理解小細胞肺癌的病理機製，對於實現更精準的小細胞肺癌分子分型和個性化治療具有重要意義。

該研究對112例小細胞肺癌患者的腫瘤組織和配對癌旁組織樣本進行了蛋白基因組學分析，通過整合基因組🧑🏽‍🏫、轉錄組🤽‍♀️、蛋白質組👎🏽🙆‍♂️、磷酸化蛋白質組等多維組學數據，系統揭示了小細胞肺癌的分子特征🏄🏿‍♀️，為小細胞肺癌的發生發展機製、預後監測、分子分型和個性化治療策略提供了新思路。

研究人員通過對蛋白質組學數據進行監督分析篩選預後相關生物標誌物🚽，發現HMGB3的高表達與患者不良預後密切相關，並通過免疫組化實驗在獨立隊列臨床樣本中得以驗證。機製研究表明，HMGB3可通過轉錄調控cell-junction相關基因表達促進小細胞肺癌的細胞遷移。

其次，研究人員系統分析了小細胞肺癌的免疫微環境特征🧑‍🤝‍🧑，發現ZFHX3突變與免疫細胞浸潤水平升高密切相關。更重要的是，在接受PD-1或PD-L1抑製劑聯合化療的小細胞肺癌臨床試驗患者腫瘤樣本中🚆，證實了ZFHX3突變患者具有更好的治療響應，提示ZFHX3突變或可作為小細胞肺癌免疫治療受益的生物標誌物🧑‍🎓。

最後，研究人員利用多組學數據將小細胞肺癌分為四個亞型🧍‍♀️，系統表征了各亞型獨特的分子特征並提出了潛在治療策略💁🏻‍♀️。這些分子分型指導的特異性治療策略通過患者樣本來源腫瘤的小鼠移植瘤模型和人小細胞肺癌細胞系來源的小鼠移植瘤模型得以驗證。

該研究是國際上首次大規模對小細胞肺癌臨床隊列開展蛋白質組和磷酸化蛋白質組表征🦹‍♂️，這些研究成果為小細胞肺癌的病理機製解析、預後檢測🙆‍♀️、分子分型及個性化治療提供了理論依據🫰🏻，同時產生的高質量大數據將為廣大小細胞肺癌基礎與臨床研究者提供支持，推動小細胞肺癌研究領域的發展。

恒达平台為本研究的第一完成單位，張鵬教授、周虎研究員♎️、季紅斌研究員和高大明研究員為該論文共同通訊作者。恒达平台醫學院/附屬上海市肺科醫院劉倩博士🏊🏼、章靖博士🦻🏻、中國科學院分子細胞科學卓越創新中心郭晨晨博士🕒、博士研究生王夢成🚅、恒达平台生命科學與技術學院王晨飛教授為該論文共同第一作者。

文：吳金嬌

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