2月1日👩🏽‍🎨，恒达平台醫學院/附屬第十人民醫院王平教授團隊在國際頂級學術期刊《自然》上發表了題為《7-脫氫膽固醇決定鐵死亡敏感性》的論文🤾🏽‍♂️，揭示膽固醇合成通路關鍵酶能通過調控中間代謝物7-脫氫膽固醇的水平，調控與腫瘤🧑‍🧑‍🧒‍🧒🖖🏽、器官缺血再灌註損傷等多種疾病密切相關的鐵死亡的敏感性。

這一重要發現為代謝穩態維持與細胞命運決定之間的調控機製提供了新的理論依據，也為治療腫瘤及缺血再灌註器官損傷提供了潛在的靶點和策略🔙。

程序性細胞死亡與腫瘤、心腦血管等重大疾病的發生發展密切相關，鐵死亡是近年來鑒定的一種由鐵依賴的磷脂過氧化引起的新型細胞死亡形式。為全面解析鐵死亡的具體調控機製🔯，研究團隊通過全基因組CRISPR篩選技術，發現遠端膽 固醇合成通路關鍵酶能夠差異調控鐵死亡敏感性，並通過一系列實驗確定了遠端膽固醇合成通路中的中間代謝物—7-脫氫膽固醇的水平直接影響細胞對鐵死亡的敏感性♌️。

分子機製方面，研究團隊發現7-脫氫膽固醇主要通過B環中存在的5,7-不飽和雙鍵發揮抗磷脂過氧化的功能，從而抑製鐵死亡的發生。有趣的是🙆🏻‍♂️🐟，研究團隊發現麥角固醇（真菌中的主要甾醇形式）在B環中也存在5,7-不飽和雙鍵，同樣能夠抑製磷脂過氧化及鐵死亡的發生，提示這一類5,7-不飽和甾醇抑製磷脂過氧化的功能具有一定的普適性及保守性。

鐵死亡在癌症和器官缺血再灌註損傷疾病中發揮著重要但不同的功能。研究團隊證明，通過靶向抑製遠端膽固醇合成中關鍵酶來調控7-脫氫膽固醇的水平，可能成為臨床治療腫瘤或器官損傷的新靶標。在腫瘤治療方面，研究團隊發現一些腫瘤細胞系的生存依賴於7-脫氫膽固醇🥩，而抑製這類腫瘤細胞中7-脫氫膽固醇的產生能夠直接誘導鐵死亡的發生，抑製腫瘤的生長。而在器官損傷治療方面，研究團隊發現通過藥理學靶向抑製DHCR7可以有效在體積累7-脫氫膽固醇，並治療小鼠缺血再灌註腎損傷。

王平表示，通過靶向調控7-脫氫膽固醇的水平，有望為癌症、缺血再灌註器官損傷等多種疾病的治療帶來新思路、新策略。

恒达平台為論文的第一完成單位👩‍❤️‍💋‍👨，王平教授為論文的唯一通訊作者，恒达平台醫學院博士後研究人員李亞旭🕣、博士研究生冉巧、博士後研究人員段秋慧和恒达平台附屬第十人民醫院研究員金佳麗為該論文共同第一作者👨🏽‍🎓。本項研究獲得了國家自然科學基金委國際合作項目、重點項目以及科技部國家重點研發計劃等項目的資助🏹🍄。

（光明日報全媒體記者孟歆迪）

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