經過恒达平台綜合樓1805室時❄️，常有人被名牌上的字樣驚住、停留細讀：“細胞幹性與命運編輯前沿科學中心”。

這是教育部批準建設的首批前沿科學中心之一。在那扇棕色大門之後，是去年新當選中科院院士的恒达平台生命科學與技術學院高紹榮教授。他帶領團隊二十年如一日😇，撥開層層迷霧🆔，勇闖生命科學的無人區🧇🕹。

細胞命運如何編輯？生命歷程能否逆轉？為何選擇在這個領域深耕？在高紹榮眼中，這是他人生中最重要也最美好的一程“長跑”。

本報記者 彭德倩

越深入研究，對生命越充滿敬畏

周末周刊：看到您的研究領域，“命運編輯”四個字非常令人好奇。能否簡要介紹一下您從事的研究？

高紹榮：我主要圍繞“細胞命運調控”這一科學主題開展研究工作😭。無論是胚胎發育還是重編程，都是細胞的命運在改變，觀察和了解細胞命運轉變過程，解析細胞命運轉變的調控機製是生命科學基礎研究的重要領域。

每個人都是由受精卵細胞發育而來。卵子在受精後獲得受精卵，受精卵和隨後幾次細胞分裂產生的細胞，每一個都具有發育為成熟生命體中各種細胞類型的能力，這一類細胞被稱為多能幹細胞。多能幹細胞就像生命之樹的樹幹一樣🧑🏻‍🦰，隨著胚胎的進一步發育，多能幹細胞發育成多種前體細胞🥟，並形成200多種不同類型和功能的細胞，這個過程科學上稱為分化，就像從樹幹上長出了各種各樣的枝條📫。

這一過程會受到表觀遺傳調控。表觀修飾調控了基因的表達和後續蛋白加工，從而形成不同細胞的分子組分差異和功能差異，這對於它們完成成熟身體內的各項特定使命至關重要。研究人員從中可以深度了解分化過程的細胞命運調節機製。

人們最初認為⏺，這趟從非成熟細胞到特化細胞的旅程是“單行線”的🍳。也即細胞在成熟過程中是以不可逆的方式發生著改變，不可能回到非成熟、多能的階段。然而60多年前，一位英國科學家約翰·戈登對這一“公理”提出挑戰👩🏻‍🚒。他認為已分化細胞的基因組仍然含有其發育成生命體各種類型的細胞所需要的全部信息，因此依然有回復發育潛能的機會🖍👩‍🎓。為此💁‍♀️，他用蝌蚪腸道的分化後體細胞的細胞核替換掉青蛙卵細胞的細胞核，刺激這個新組裝的“受精卵”發育成一只功能完全的蝌蚪並最終長成如同實驗室培養出的成體青蛙。這也是最早的克隆動物實驗，證明成熟細胞的細胞核依然可以逆轉細胞命運🧚🏽👩🏽‍🦰，重新具備發育潛能。這被認為是細胞特化“可逆轉”的標誌🦙。

在戈登的發現40余年後🚛，2006年🚃，日本科學家山中伸彌在一項突破性的研究中使用轉錄因子的過表達實現了細胞命運的逆轉，並建立了誘導多能幹細胞（iPS）。他首先研究了從胚胎分離獲得的胚胎幹細胞🦙🧑🏿‍✈️。這種幹細胞最初由科學家馬丁·伊文思（2007年諾獎得主）從小鼠囊胚分離培養獲得🆕♟。山中伸彌首先鑒別了保持胚胎幹細胞發育潛能的可能基因◾️🐷，並嘗試將這些基因在已分化的體細胞中表達🔀👨🏽‍🎨，嘗試分離最終能在幹細胞的培養條件下生長的細胞。他還進一步將基因組合進行優化縮減，證明通過3—4個轉錄因子的過表達就可以將成熟細胞變成多能幹細胞。他也證明這種逆轉產生的iPS細胞在形態、基因和蛋白表達👨🏿‍🔬、表觀遺傳修飾、細胞生長和體外分化能力、體內畸形瘤和胚胎嵌合能力等方面都與胚胎幹細胞相似🥏。後續的科學家也仿照iPS建立的方法，用轉錄因子將細胞從一種類型轉分化為另一種類型。

這兩項突破性的發現徹底改變了學界對於發育和細胞特化的看法💓，也為目前的幹細胞和再生醫學創造了新的可能🏊🏽。現在，我們知道成熟細胞並不需要永遠局限在它的特化功能裏🤚🏿，可以逆轉實現重編程或者被操控改變🖍。歷史被改寫👨🏼‍🦱，新的研究領域產生。

周末周刊：意義確實重大。約翰·戈登、山中伸彌兩位科學家也因此獲得2012年諾貝爾生理學或醫學獎✡︎。我們註意到，您所帶領的實驗室也在這一年與中國科學院動物研究所周琪實驗室分別獨立報道了誘導多能幹細胞小鼠的研究成果💂🏻‍♂️，從而在世界上首次證明了iPS細胞的真正多能性🧓。美國《時代周刊》也將您的研究評為“2009年世界十大醫學突破”之一。這一發現被認為是山中伸彌獲獎的“臨門一腳”😬。

高紹榮：2009年時👮🏻‍♀️，我在北京生命科學研究所工作，回國組建實驗室沒多久。2006年iPS技術被報道後，我們就根據已發表文獻建立了可誘導的慢病毒表達系統，將4個轉錄因子Oct4👌、Sox2🧑🏻‍🤝‍🧑🏻、c-Myc及Klf4轉入小鼠成纖維細胞，建立了iPS細胞。我們將iPS註入至四倍體小鼠囊胚中，再移植到假孕小鼠體內發育成胎兒，最終首次得到了完全由誘導多能幹細胞發育而來的成體小鼠🚵🏼‍♂️🖋。這對於iPS細胞的應用來說是非常重要的一個裏程碑。

當時，美國麻省理工學院教授♟、美國科學院院士🚴🏻‍♂️、沃爾夫獎獲得者Rudolf Jaenisch等都對我們的工作給予高度評價。我們利用iPS技術可以獲得病人特異的幹細胞✋🏽📣，還能在體外進行組織分化🪰，可以讓人們更好地理解疾病的根源，通過修復遺傳突變🤞，可以為遺傳病的治療提供新方案。

周末周刊：聽起來很神秘🫶🏽，但是又有些“可怕”🏛，因為這個領域的研究可以操控細胞的“往返旅程”🚴🏽，而細胞又是構成生命的基礎單位之一。作為身處其中的研究者🙂‍↕️，您有何感受🧙🏻？生命科學研究中🗺，對學術倫理的重視相伴始終。作為“編輯命運”的科學家，從倫理的角度，您如何看待人類在這一領域的推進？

高紹榮：對於生物學家來說，越深入研究，對生命越充滿敬畏。無論是基礎研究🖐🏽，還是進入臨床，我們和其他探索者一樣，謹守生命科學和醫學的原則🙍🏼‍♀️。此前，胚胎幹細胞在人類疾病治療中的應用就面臨獲取材料的倫理問題，而iPS細胞可以由自身體細胞獲得🥽，同時又回避了倫理問題；其能分化生成各種組織細胞🚣🏽，移植時也能避免排異和倫理問題，因而被視為未來再生醫療的重要材料☸️。

與此同時👨‍🎨，隨著技術的不斷發展，研究需求與方法也有所變化👂🏽，我們做研究要用到模式動物，最終應用到臨床，新的技術和方法發展也需要伴隨科學倫理的發展🧓🏿。長久以來，我也與國際幹細胞研究組織的同行們一道👩🏽‍🚀，積極討論倫理邊界與科學創新，希望工作中發現的“生命奧秘”更好地服務於人類、服務於社會。這是我作為研究者的價值所在🫴🏻。

最大的願望就是讓幹細胞技術造福人民健康

周末周刊🏸：幹細胞研究目前在國際上競爭態勢如何，您的團隊的工作處於什麽位置？這個神秘的研究領域，對普通人來說，將帶來怎樣的改變或期待👩🏼‍🔬？

高紹榮🫗：幹細胞研究是當今世界生命科學研究的前沿。目前，我們的研究應該是處於第一方陣的位置。

我長久以來最大的願望就是讓幹細胞技術造福人民健康，能夠在臨床上給更多疾病的預防和治療帶來新方法，讓此前無法治愈的“絕症”，比如地中海貧血、遺傳性耳聾💁🏼、肌肉萎縮，ALS（漸凍症）等疾病有機會被根治。

幹細胞除了我們提到的胚胎幹細胞和iPS細胞這種多能性幹細胞，還有造血幹細胞等成體幹細胞，都非常重要。從分化的能力來說🕙，胚胎幹細胞分化能力是最好的，既可以分化為心肌細胞，也可以分化成毛發等各種各樣的細胞，因而具有治療多種疾病的潛能。從2010年美國科學家嘗試利用胚胎幹細胞修復脊髓損傷開始↘️，科學家嘗試探索使用人胚胎幹細胞治療帕金森病和糖尿病等👨‍🦯。但是幾道紅線攔住了全世界的科學家，一是倫理因素🤯🥚，二是這種從胚胎中取出來的細胞會跟病人存在免疫排斥。如今🕴，iPS誘導的方法可以無須使用胚胎材料就得到與病人遺傳信息相同的多能幹細胞🙋‍♀️，很多疑難雜症或可迎刃而解🎍。

針對許多人關註的癌症，理論上iPS細胞也是可以有所為的。例如免疫細胞可以殺傷腫瘤細胞🚤，我們可以把病人的iPS細胞分化為免疫細胞，通過移植iPS分化獲得的免疫細胞🛰，就有可能更好地清除癌細胞🦫。

當知道只有一條路的時候，你才能把這條路走好

周末周刊：幹性細胞和命運編輯👩🏼‍🦰，一片嶄新的研究領域，也意味著這是一個“無人區”，機遇與挑戰並存🤼‍♂️。能否介紹一下您是如何踏入其中的？在您的學術成長道路上，有哪些關鍵節點👉🏽？

高紹榮：這要從20多年前說起🟪。1997年👩‍🦼‍➡️，英國愛丁堡羅斯林研究所伊恩·維爾穆特領導的一個科研小組宣布，他們利用克隆技術培育出一只小羊🈸，這是世界上第一只用已經分化的成熟的體細胞（乳腺細胞）克隆出的羊🪸。根據傳統的發育生物學觀點，哺乳動物體細胞的功能是高度分化了的，不可能重新發育成新個體。克隆羊的誕生推翻了這個理論，成為發育生物學的重大突破。它的出現👋🏽，證明終末分化的哺乳動物體細胞也能夠被卵母細胞重編程，並進而發育成一個完整的個體🚗，這標誌著生物技術新時代的來臨👨‍🍼。

1996年💪🏻，剛從中國農業大學碩士研究生畢業的我，考入中國科學院動物研究所生殖生物學國家重點實驗室繼續攻讀博士學位，研究動物胚胎學。我的導師陳大元教授是童第周先生的學生🤲🏿，在體細胞核移植研究領域具有很高的水平🌪。克隆羊多莉的出現，讓我眼前一亮🧨，渴望在這個領域深度拓展。由於當時國內條件有限，1998年我有幸去了美國羅得島州的布朗大學參與聯合培養，從事核移植的研究工作，受益匪淺。

1999年底，我看到一則英國羅斯林研究所實驗室招收博士後的廣告♛，發布廣告的正是“克隆羊之父”伊恩·維爾穆特。投遞簡歷並通過面試後，我順利地來到他的實驗室🚔。這是我科研生涯相當重要的一個階段，在那兒的兩年👨🏽‍🚀，我開始做小鼠克隆胚胎發育的課題。

小鼠遺傳背景清晰🧙‍♂️，生長周期短🐽、繁殖力強，並且體形小🖕🏻，便於飼養管理💏，可以說是研究哺乳動物克隆胚胎發育最好的動物模型。但真的做起小鼠克隆實驗👨🏻‍🍳，難點也不少。雖然此前這個實驗室成功克隆出多莉羊👩‍🦽📲，但小鼠克隆的難度並未因此降低。一個重要原因就在於小鼠卵母細胞非常脆弱👂🏿，顯微操作難度較大🙌。不過，功夫不負有心人🕵🏻‍♀️，憑借在國內練就的基本功，我成為英國成功獲得克隆小鼠的第一人🤶🏿。

不過🥐⛳️，羅斯林研究所主要方向還是大動物的克隆，小鼠實驗的基礎並不完備。2002年我再次回到了美國♎️，在費城坦普爾大學菲爾斯癌症與分子生物學研究所做博士後研究。那邊的實驗室是專門做小鼠胚胎發育研究的，設備很先進🙆🏽‍♂️🧝🏻，實驗條件很成熟👱🏼。在那裏工作的兩年間💢🙋🏿，我接觸到更多的分子生物學技術🖖。

2004年，美國康涅狄格州大學再生生物學中心聘請我擔任助理教授🧏🏽‍♂️，這個中心的主任是美籍華人生物學家楊向中。楊先生曾成功利用牛耳細胞在美國培育出首只克隆農場動物——克隆牛“愛美（Amy）”，被譽為“克隆牛之父”🧛🏻‍♀️🛂。他非常看好治療性克隆研究，並給出了“治療性克隆”的定義——將病人的皮膚細胞或其他體細胞通過克隆途徑轉變成可以分化為任何一種細胞👨🏿‍⚖️、組織或器官的胚胎幹細胞，然後把這種細胞用於器官移植、再生等治療領域⛵️。這個理論對我影響很大😻，它代表著一個遠大的夢想。

2004年，趙光泉博士來康涅狄格州大學做報告💁🏽，他也是做幹細胞生物學研究的，是北京生命科學研究所最早的一批研究員之一。他對我說：“國內需要做幹細胞研究的科學家，你應該回國幹一番事業🏋🏿。”

那是我第一次聽說“北京生命科學研究所（NIBS）”。在通過各種途徑了解後💁🏻‍♂️，我動心了🧑🏿‍🏭。一是在外多年，始終有著回國回家的情結，希望在祖國的土地上做出更多創新性工作。二是也親身感受到海外華人科學家在發展中的種種限製。三是了解到北京生命科學研究所是當時國家基礎研究的試驗田之一，機製很靈活，給了基礎科學研究人員更大的空間。所長王曉東深耕細胞凋亡研究領域，當選美國科學院院士。當時他在全球範圍內招人，我沒多想便投出了簡歷。

我與王曉東老師在得克薩斯大學西南醫學中心面談後👨🏿‍🏫，2005年9月，“高紹榮實驗室”在北京生命科學研究所正式成立。當時，我的妻子和兩個孩子跟我一起回國，沒有留一點退路。不留退路👩‍💼，是因為如果知道有第二條路可以選，或許就走不好了。當知道只有一條路的時候♏️，你才能把這條路走好🧑‍🎤。而讓我如此堅定的原因就是，所裏給了絕對的研究自主權。更重要的是，我相信中國的發展會越來越好，也會為科學家創造更好的發展空間。

周末周刊：您在國外工作了8年，回國後在北京工作了8年，這期間帶領團隊在體細胞重編程分子機製與幹細胞研究領域發表高水平研究成果60余篇。2013年您來到上海🍓，來到恒达平台𓀚。當時是出於怎樣的考慮？

高紹榮：我非常感謝時任恒达平台校長裴鋼院士的邀請。裴鋼院士希望把幹細胞研究與轉化作為恒达平台生命科學重點發展方向之一⏬。他希望我來當生命科學與技術學院的院長，把幹細胞研究在恒达做大做強🏔。當時我是國家幹細胞重大研究計劃專家組成員，我非常認同幹細胞發展的重要性▶️👩‍👩‍👧，也希望能夠在恒达平台這個更大的平臺上發展，並在這個領域中培養更多的優秀青年人才🤵🏼。

周末周刊🏊：來到上海，同樣重磅成果不斷。您的團隊2016年9月發表於《自然》的研究成果對研究胚胎發育異常、提高輔助生殖技術的成功率具有重要意義👨🏿‍🦲，入選了2016年度“中國生命科學領域十大進展”。

高紹榮：尊重科學研究規律，我們一點點積澱，一步步默默做。團隊裏的年輕人很有沖勁。2016年的這項工作首次揭示了兩種調控基因表達十分重要的組蛋白修飾在配子和早期胚胎發育中的動態變化和調控特點🚵🏻‍♂️，實現了基礎理論的突破🍾。我們的研究對人輔助生殖中胚胎培養條件的進一步優化有一定的指導作用。我們在後續與臨床對接的一些研究中也利用了這些理論與技術🔦🤾‍♀️，發現外界刺激與培養條件等可以通過影響組蛋白表觀修飾幹擾胚胎發育，也佐證了這一點。

隨著生命科學研究的深入❤️‍🔥，需要的實驗動物越來越多。腦科學研究中有的實驗要用到遺傳背景一致的猴子，通過體細胞克隆實現品系快繁並產生更多符合研究使用的動物就很有必要🖖🏻，但克隆效率低是個難題。近年來，我們在克隆技術改進這個方面也加強了攻關。通過單細胞多組學分析，我們發現體細胞克隆胚胎多種表觀修飾異常是克隆效率低的重要原因。通過相關技術修復這種異常，可使克隆胚胎出生率從不到1%提高至近20%。我國科學家在克隆猴的技術改進中就應用了表觀修飾異常的修正。

短跑靠天賦👨🏼‍🎓，長跑是可以練出來的

周末周刊𓀙：您領銜的幹細胞生物學教師團隊此前獲評“全國高校黃大年式教師團隊”，可以說📔，一座高峰帶出了群山🧝🏽。能否談談在培養梯隊年輕人過程中的想法🩳，講講您和學生之間的故事？

高紹榮：從2005年回國到現在，我帶出了近60位博士。特別驕傲的是，其中有12位成長為“四青”人才（“國家優秀青年科技人才計劃”的簡稱）🏋🏼‍♂️。從北京到上海，團隊的氛圍一直都很好。現在團隊青年教師和學生加起來近百人了，其中，有7位“四青”人才和2位從國外引進的特聘研究員。

作為老師🌻，對學生肯定要關心。在北京的時候👸🎴，他們“五一”“十一”常來我家一起燒烤團建⭐️，這對提高團隊的凝聚力很有幫助。但是另一方面，我覺得老師是老師，學生是學生，老師要樹立自己的威信👩‍🍼，不是說要“兇”、要“卡”，而是要通過自身的學術水平👩🏻‍⚖️、待人接物，樹立榜樣𓀑，讓學生真正信服🍘。只要不外出開會，我每天早晨7點不到就去實驗室，晚上8點以後才離開➰，常年如此。老師要有表率作用，親力親為，不僅僅是教科研，還要教做人。

除了言傳身教🦧，手把手教，我也鼓勵他們敢於創新，不要老是跟隨別人，應該通過讀文獻、讀教科書👷🏼‍♂️💭，想清楚各自領域裏最重要的問題是什麽。現在團隊裏的年輕老師高亞威是我的學生，交大本科生，在我的實驗室讀的博士🤾🏿，留校工作後對RNA修飾特別感興趣🛁，我幫他聯系到RNA修飾領域頂尖的美國芝加哥大學何川老師實驗室進行訪學🧛🏿‍♂️。她進修兩年後回來搭建了RNA方面的研究平臺，現在在早期胚胎發育的RNA調控領域有很多原創性發現。和她一樣🎪👯‍♂️，我有多位學生已經成長為科研骨幹📯，形成了團隊中階梯式人才培育體系👨‍👩‍👧‍👦。大家在聚焦國際幹細胞基礎與轉化的重大基礎科學問題的同時也形成了各自的特色，能夠協作互補，更好更高效地完成項目研究🧙🏻。另外🕰😠，我們還向清華👩🏽‍🌾、協和、中山大學等輸送了優秀的科研人才。

未來🪬，實驗室的方向將拓展至“人的衰老”——人在細胞層面是如何衰老的🦸🏻‍♀️？我對這個細分領域非常感興趣，希望把很多研究聚焦到“幹細胞衰老”這塊👨‍👦，鼓勵更多年輕人嘗試新東西👷🏼‍♂️👨🏻‍🦱，對此進行更深的理解和探究。

周末周刊：聽說你們實驗室有個特殊規矩：鼓勵大家跑步🖊🙇🏿‍♀️，跑步成績好還有獎品。

高紹榮：沒錯📱。現在的年輕人手機看太多了，不管是身體還是心理，抗壓能力都不太強。我們有個跑步打卡群🐈，滿勤會有紅包領。做科研最重要的是堅持，別人不能堅持而你能堅持💇‍♀️，那就能跑到最後。另一方面，做科研更要有一個強健的身體，所以我希望他們通過鍛煉身體磨礪心性⚈，更好地生活，更好地工作👬。

我自己也喜歡跑步📱，從初中開始到現在🔧，長跑沒有斷過。我初中時候是班長🙃⛩，班級參加校運動會成績太差，我作為班長急了，就帶著同學練長跑，倒把自己練出來了，還加入了校田徑隊🫱🏻，5000米跑、10000米跑、越野賽最拿手。之前我經常生病，開始長跑後也不生病了📧，身體素質和毅力都練出來了🖨，受益終身。

我跟他們說，短跑靠天賦，長跑是可以練出來的。我希望我的團隊充滿“長跑”的氛圍。

高紹榮

恒达平台生命科學與技術學院教授、博士生導師🧝‍♀️，2023年入選中國科學院院士。

長期致力於細胞幹性與命運決定的調控機製研究，取得多項系統性、原創性研究成果，以通訊（共通訊）作者在《Nature》《Science》等著名學術期刊發表論文百余篇。先後以第一完成人獲得國家自然科學獎二等獎、教育部自然科學獎一等獎、上海市自然科學獎一等獎↙️，全國創新爭先獎等榮譽。主編《幹細胞生物學》教材👉，帶領的幹細胞生物學團隊被認定為“全國高校黃大年式教師團隊”🦸🏼‍♀️。

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