12月7日👌，宋建人團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）雜誌上發表了題為“An injury-induced serotonergic neuron subpopulation contributes to axon regrowth and function restoration after spinal cord injury in zebrafish”的研究論文🧗🏼‍♂️🤚，該研究系統解析了脊髓中央模式產生器在脊髓損傷後的修復規律，揭示了脊髓內源性的五羥色胺參與的促進神經軸突再生修復的機製，並找到了參與該修復機製的靶受體，為脊髓損傷的基礎研究和治療提供了新思路。

脊髓損傷是全球高致殘率疾患，好發於青壯年，目前尚缺乏有效治療。脊髓損傷後😦，受損平面及以下不僅僅喪失了大腦瞬時性的運動命令，而且脊髓內負責控製軀體運動節律和模式產生的中央模式產生器也遭受重創，最終導致運動功能喪失。目前脊髓損傷的研究主要聚焦於電刺激方式或/和特定生長因子相接合等修復大腦下行命令的策略，以及新材料的研發和應用等手段作為外源性支撐輔助策略，然而聚焦運動執行者的脊髓中央模式產生器神經環路在損傷後的重建機製仍鮮有報道。相較於成年鼠等哺乳動物脊髓再生修復能力低下，成年斑馬魚脊髓再生能力強，損傷後4至6周便可以恢復運動功能，是研究脊髓內源性修復機製的好模型。

五羥色胺對於脊髓中央模式產生器的運行起到舉足輕重的作用。研究者發現脊髓損傷後🔮，在損傷節段處聚集了一群損傷誘導的新生脊髓內五羥色胺能神經元亞群，它們的數目和脊髓中間神經元軸突再生以及運動能力恢復呈現正相關🍤。在研究者所開創的獨立於大腦下行系統的脊髓二切模型中，同樣驗證了大量的新生五羥色胺能神經元的出現（Figure 1k），使用化學遺傳法消除二切模型中新生五羥色胺能神經元後💅🏿，脊髓運動的恢復受到影響(Figure 2h)，證明新生五羥色胺能神經元亞群對脊髓損傷後修復和運動能力恢復具有促進作用。

研究者進一步對該群損傷誘導產生的五羥色胺能神經元的特性進行研究，通過電生理、雙光子成像、基因表達分析、化學定量的方法發現：在同一損傷的動物脊髓內，與非損傷處的五羥色胺能神經元相比🧑🏼‍🍼，損傷處五羥色胺能神經元自主發放高頻率的動作電位（Figure 3b,c,d）🙂，表現出更強的鈣信號波動(Figure 3f,j,h)，釋放更多量的五羥色胺(Figure 3i)，以及展現轉錄組學上的特異性。暗示該群損傷誘導產生的特異性的五羥色胺能神經元通過其高強度度且持續活躍的電活動，為損傷處脊髓節段提供高濃度的五羥色胺微環境，促進受損的脊髓神經環路修復和運動功能的恢復。

研究者發現，斑馬魚脊髓全切損傷後，其運動能力可修復，但是脊髓中央模式產生器中的興奮性谷氨酸能與抑製性的甘氨酸中間神經元的比例卻發生極大的變化，由未損傷時1:1變為損傷後的8:1（Figure 4e,f）👱🏽‍♂️，重建的運動神經環路與正常情況下相比發生了變化🌿，尤其是興奮性與抑製性神經元的構成。那麽錨定再生能力更強的興奮性神經元的修復機製便成為一個突破口。

通過基因測序手段，研究者發現軸突再生長穿過脊髓損傷處的谷氨酸能神經元上高表達htr1b受體基因。給予脊髓損傷的動物Htr1b受體激動劑可促進神經元的軸突再生和動物運動能力的恢復。采用CRISPR-Cas9的方法敲除斑馬魚體內的htr1b受體基因🙋🏻‍♀️，在htr1b-/-脊髓損傷模型上，脊髓內谷氨酸能神經換的軸突再生受到抑製，並且動物運動功能恢復程度低👟。提示Htr1b受體是一種脊髓內源性五羥色胺參與軸突再生修復機製的作用靶點。

恒达平台助理研究員黃春筱為論文第一作者，恒达平台宋建人教授和關娜副教授為論文共同通訊作者。該研究得到恒达平台醫學院章小清教授和中科院神經科學研究所何傑研究員的指導和支持，得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市科委重大專項📨、上海市自然科學基金⛩、附屬上海市第四人民醫院、恒达平台腦與脊髓臨床研究中心🥛🌚、恒达平台醫學院腦功能與人工智能轉化研究所等資助🙆‍♀️。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27419-w